Քաղցկեղ և բջջային ցիկլ

Իսկ որքանո՞վ է կարևոր բջջի կենսափուլի կարգավորումը։ Եթե այս հարցը տաս ուռուցքաբանին (այն բժշկին, որ բուժում է քաղցկեղով հիվանդներին), ապա ամենայն հավանականությամբ նրանից որպես պատասխան կլսես խիստ այո։

Ընդհանուր առմամբ քաղցկեղը հիվանդություն է, որը առաջանում է բջիջների չկարգավորվող բաժանման արդյունքում։ Քաղցկեցի զարգացումն ու տարածումը սովորաբար պայմանավորված են բջջի կենսափուլի կարգավորիչների ակտիվության փոփոխությամբ։ Օրինակ՝ բջջի կենսափուլի արգելակիչները թույլ չեն տալիս, որ բջիջները բաժանվեն, երբ պայմանները անհամապատասխան են։ Հետևաբար այս արգելակիչների շատ ցածր ակտիվությունը կարող է խթանել քաղցկեղի զարգացմանը։ Նույն կերպ, բջջի կենսափուլի դրական կարգավորիչների բարձր ակտիվությունը ևս կարող է հանգեցնել քաղցկեղի առաջացման։ Հիմնականում ակտիվության այս փոփոխությունը առաջանում են բջջի կենսափուլը կարգացորող սպիտակուցները կոդավորող գեներում մուտացիաների արդյունքում։

Այս հոդվածում մենք ավելի մանրամասն կուսումնասիրենք, թե ինչն է սխալ քաղցկեղային բջիջներում։ Մենք նաև կտեսնենք, թե ինչպես են բջջի կենսափուլի կարգավորիչների ոչ նորմալ ձևերը հանգեցնում քաղցկեղի առաջացման։

Քաղցկեղային բջիջների վարքագիծը տարբերվում է մարմնի այլ բջիջների վարքագծից։Այս տարբերությունների հիմնական մասը կապված է բջջի բաժանման ժամանակ դրանց վարքագծի հետ։

Օրինակ՝ քաղցկեղային բջիջները կարող են մարդու օրգանիզմից դուրս՝ լաբորատոր պայմաններում բաժանվել առանց որևէ աճի գործոնի մասնակցության, կամ առանց աճը-խթանող սպիտակուցի ազդանշանների առկայության։ Ի տարբերություն դրանց, նորմալ բջիջների աճեցման համար անհրաժեշտ են աճի գործոններ։

Քաղցկեղային բջիջները կարող են արտադրել իրենց սեփական աճի գործոնները, ունեն աճի գործոնի ուղիներ, որոնք մշտապես ակտիվ վիճակում են կամ ողջ մարմնի մասշտաբով դրանք կարող են նաև <<հիմարեցնել>> հարևան բջջին՝ խթանելով դրան արտադրել աճի գործոններ$^1$start superscript, 1, end superscript։

Քաղցեղային բջիջները նաև անտեսում են այն ազդանշանները, որոնք պետք է ստիպեն դրանց դադարեցնել կիսումը։ Օրինակ՝ երբ նորմալ բջիջը աճեցվում է լաբորատոր պայմաններում և բոլոր կողմերից հարևան բջիջներով է շրջապատված, ապա այն այլևս չի բաժանվի։ Հակառակ դրան քաղցկեղային բջիջները շարունակում են բաժանվել՝ կուտակվելով միմյանց վրա և առաջացնելով խորդուբորդ շերտեր։

Լաբորատոր թասիկում միջավայրը տարբերվում է մարդու օրգանիզմի միջավայրից, բայց գիտնականները կարծում են, որ լաբորատոր պայմաններում աճեցված քաղցկեղային բջիջների շփման արգելակման կորուստը, արտացոլում է մադու օրգանիզմում հյուսվածքների բալանսի պահպանումը կարգավորող մեխանիզմների կորուստը$^2$squared։

Քաղցկեղային բջիջների մեկ այլ տարբերակիչ հատկանիշ է <<վերարտադրողական անմահությունը>> (գեղեցիկ է հնչում, բայց իրականում դրանք նորմալ բջիջներից մի քանի անգան ավելի շատ բաժանումներ կարող են կատարել)։ Հիմնականում մարդու բջիջները կարող են նախքան կիսվելու կարողությունը կորցնելը կամ <<ծերանալը>> կիսվել 40-60 անգամ և ի վերջո մահանալ$^3$cubed։

Քաղցկեղային բջիջները նշվածից շատ ավելի շատ բաժանումներ կարող են իրականացնել, հիմնականում որովհետև դրանք արտադրում են ֆերմենտ, որը կոչվում է թելոմերազ, որը հակադարձում է նորմալ բջիջներում բջջի բաժանման ընթացքում քրոմոսոմների ծայրերի քայքայմանը։

Քաղցկեղային բջիջները նաև նորմալ բջիջներից տարբերվում են այլ ոլորտներով, որոնք բջջի բաժնման հետ ուղիղ կապ չունեն։ Այս տարբերությունների օգնությամբ դրանց աճում, բաժանվում և ուռուցքներ են առաջացնում։ Օրինակ՝ քաղցկեղային բջիջները կարող են գաղթել մարմնի այլ հատվածներ։ Այս գործընթացը կոչվում է մետաստազ։ Այս բջիջները նաև խթանում են նոր արյունատար անոթների զարգացումը, որը կոչվում է անգիոգենեզ(սա ուռուցքային բջիջների համար հանդիսանում է թթվածնի և սննդանյութերի աղբյուր)։ Քաղցկեղային բջիջները նաև չեն ենթարկվում բջջի ծրագրավորված մահվան կամ ապոպտոզի։ Սա հիմնականում նորմալ բջիջներում տեղի է ունենում որոշակի անբարենպաստ պայմաններում (օրինակ՝ ԴՆԹ-ի վնասման դեպքում)։ Հավելենք նաև, որ հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ քաղցկեղային բջիջները կարող են ենթարկվել նյութափոխանակային փոփոխությունների, որոնք նպաստում են բջջի աճին և կիսմանը$^5$start superscript, 5, end superscript։

Բջիջների կիսումը կանխելու, վնասված ԴՆԹ-ն նորոգելու և քաղցկեղի առաջացումը կանխելու համար տարբեր մեխանիզմներ կան։ Այս պատճառով է, որ գիտնականները կարծում են, որ քաղցկեղի զարգացումը բազմափուլ գործընթաց է, որի ընթացքում մի քանի մեխանիզմների գործունեությունը պիտի ձախողվի, մինչև որ ձախողված մեխանիզմների քանակը հասնի կրիտիկական մակարդակի և բջիջները դառնան քաղցկեղային։Հատկապես, քաղցկեղը հիմնականում առաջանում է, երբ բջիջները ենթարկվում են մի շարք մուտացիաների (փոփոխություններ ԴՆԹ-ի կազմում), որոնք ստիպում են բջջին ավելի արագ բաժանվել, խուսափել բջջի բաժանման ներքին և արտաքին կարգավորումներից և ծրագրավորված մահից։

Ինչպե՞ս կարող է իրականանալ այս գործընթացը։ Ենթադրական օրինակում՝ բջջում կարող են սկզբում իրենց ակտիվությունը կորցնել բջջի կենսափուլի արգելակիչները։ Այս իրադարձության արդյունքում բջջի <<ժառանգները>> մի փոքր ավելի արագ կբաժանվեն։ Քիչ հավանական է, որ դրանք կվերածվեն քաղցկեղային բջիջների, սակայն դրանք կարող են առաջացնել բարորակ ուռուցք՝ բջիջների զանգված, որոնք շատ են բաժանվում, բայց այլ հյուսվածներ զավթելու միտում չունեն։

Ժամանակի ընթացքում այդ դուստր բջիջներից որևէ մեկում կարող է տեղի ունենալ մուտացիա՝ հանգեցնելով բջջի կենսափուլի դրական կարգավորիչների ակտիվության մեծացման։ Մուտացիան ինքնին չի կարող հանգեցնել քաղցկեղի առաջացման, բայց այս բջջի սերունդները էլ ավելի արագ կբաժանվեն՝ առաջացնելով բջիջների մեծ զանգված, որոնցում կարող է տեղի ունենալ արդեն 3րդ մուտացիան։ Վերջապես, մի բջիջ կարող է պարունակել բավարար քանակով մուտացիաներ քաղցկեղային բջջի վերածվելու համար և դրանից կզարգանա չարորակ ուռուցք՝ բջիջների խումբ, որոնք չափից դուրս հաճախ են բաժավնում և կարող են զավթել այլ հյուսվածքներ$^7$start superscript, 7, end superscript։

Ուռուցքի տարածմանը զուգընթաց դրա բջիջները ձեռք են բերում ավելի ու ավելի շատ մուտացիաներ։ Քաղցկեղի զարգացման վերջին փուլերում կարող են նկատվել բջիջների գենոմի հսկայական փոփոխություններ, ներառյալ մեծամասշտաբ մուտացիաներ՝ ինչպես օրինակ՝ ամբողջական քրոմոսոմների կորուստ կամ կրկնակի քանակ։ Ինչպե՞ս են առաջանում այս փոփոխությունները։ Համենայն դեպս որոշ դեպքերում, դրանք կարծես զարգանում են գենոմի կայունությունը պահպանող գեներում մուտացիայի առաջացման պատճառով (այն գեները, որոնք թույլ չեն տալիս, որ իրականանա մուտացիա կամ մուտացիան փոխանցվի մյուս սերունդերին)$^8$start superscript, 8, end superscript։

Այս գեները կոդավորում են սպիտակուցներ, որոնք զգում և նորոգում են վնասված ԴՆԹ-ն, կանխում են ԴՆԹ-ին ամրացող քիմիական նյութերի գործունեությունը, քրոմոսոմի մյուս ծայրում պահպանում են թելոմերազային հատվածներ և կատարում պահպանողական մի շարք այլ գործառույթներ$^9$start superscript, 9, end superscript։ Եթե այս գեներից մեկը մուտացիայի ենթարկվի կամ նորմալ չգործի, բջջում անմիջապես կարող են կուտակվել այլ մուտացիաներ։ Այսպիսով՝ եթե բջջում առկա են չգործող կայունության գործոններ, ապա այդ բջջի <<ժառանգներում>> մուտացիաների քանակը կարող է հասնել քաղցկեղային բջիջների վերածվելու համար բավարար կրիտիկական զանգվածի։

Քաղցկեղի տարբեր տեսակներում առկա են տարբեր տեսակի մուտացիաներ և յուրաքանչյուր ուռուցք ունի գեների այլընտրանքային ձևերի իր տարբերակը։ Բայց հիմնականում բջջի կենսափուլի 2 տեսակի կարգավորիչների մուտացիաները կարող են խթանել քաղցկեղի առաջացման․ դրական կարգավորիչները կարող են գերակտիվացված լինել (դառնալ քաղցկեղածին), մինչդեռ բացասական կարգավորիչները, որոնք նաև կոչվում են ուռուցքը ճնշողներ, կարող են դեակտիվացվել։

Քաղցկեղի ժամանակ բջջի կենսափուլի դրական կարգավորիչները կարող են գերակտիվ լինել։ Օրինակ՝ աճի գործոնի ընկալիչը կարող է ազդանշաններ ուղարկել, անգամ երբ միջավայրում աճի գործոնները բացակայում են կամ կարող են արտադրվել նորմայից շատ ավելի մեծ քանակով ցիկլիններ։ Այս գեների գերակտիվ (քաղցկեղին խթանող) ձևերը կոչվում են քաղցկեղածիններ (օնկոգեններ), մինչդեռ նորմալ դեռևս մուտացիայի չենթարկված ձևերը՝ նախաքաղցկեղածիններ (պրոտոօնկոգեններ)։ Անվանակարգումը արտացոլում է, որ եթե նորմալ նախաքաղցկեղածինը ենթարկվի այնպիսի մուտացիայի, որը կմեծացնի իր ակտիվությունը, ապա այն կարող է վերածվել քաղցկեղածնի։

Այն մուտացիաները, որոնց արդյունքում նախաքաղցկեղածինները վերածվում են քաղցկեղածինների կարող են տարբեր ձևերի վրա ազդել։ Որոշների արդյունքում սպիտակուցներում փոխվում են ամինաթթվային հաջորդականությւնները՝ փոփոխելով սպիտակուցի ձևն ու թողնելով դրան մշտապես ակտիվ վիճակում։ Մյուս մուտացիաները ներառում են հաճախակիացում, որի արդյունքում տվյալ բջջում ավելանում է տվյալ գենի պատճենների քանակն ու հետևաբար տվյալ գենով կոդավորովող սպիտակուցը արտադրվում է մեծ քանակներով։

Աճի գործոնները փոխադրող սպիտակուցներից շատերը կոդավորված են նախաքաղցկեղածին գեներով։ Նորմայում, այս սպիտակուցները թույլ են տալիս բջջի կենսափուլի իրականացումը միայն այդ դեպքում, երբ առկա են համապատասան աճի գործոնները։Բայց եթե այս սպիտակուցներից մեկը մուտացիայի արդյունքում դառնում է գերակտիվ, այն կարող է փոխադրել այդ ազդանշանները նույնիսկ եթե միջավայրում աճի գործոնը բացակայում է։ Վերոբերյալ տրամագրում, աճի գործոնի ընկալիչ Ras սպիտակուցին և ազդանշանային ֆերմենտ Raf-ին կոդավորում են նախաքաղցկեղածին գեներ։

Այս սպիտակուցների գերակտիվ ձևերը հաճախ հայտնաբերվում են քաղցկեղային բջիջներում։ Օրինակ՝ քաղցկեղածին Ras մուտացիաները հայտնաբերվել են ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքերից 90%-ի շրջանում։ Ras-ը G սպիտակուց է, ինչը նշանակում է, որ այն անընդհատ փոխակերպվում է ոչ ակտիվ(միացած է ԳԿՖ-ի փոքր մոլեկուլի) և ակտիվացված ձևերի (միացած ԳԵՖ-ի նմանատիպ մոլեկուլի)։ Քաղցկեղ առաջացնող մուտացիաները հաճախ փոխում են Ras-ի կառուցվածքը և արդյունքում այն այլևս չի կարող վերածվել իր ոչ ակտիվ ձևին, կամ այս գործընթացը շատ դանդաղ կիրականանա։ Արդյունքում սպիտակուցը մշտապես ակտիվ վիճակում կմնա (տե՛ս ստորև մուլտֆիլմը)$^{12}$start superscript, 12, end superscript։

Քաղցկեղային բջիջներում բջջի կենսափուլի բացասական կարգավորիչները կարող են ավելի ցածր ակտիվություն ցուցաբերել (կամ նույնիսկ ամբողջովին չգործել)։ Օրինակ՝ այն սպիտակուցը, որը կանգնեցնում է բջջի կենսափուլը ի պատասխան ԴՆԹ-ի վնասման կարող է այլևս այդ վնասը չզգալ կամ պարզապես պատասխան չառաջացնել։ Այն գեները, որոնք նորմայում արգելակում են բջջի կենսափուլի ընթացքը կոչվում են ուռուցքը ընկճող։ Ճիշտ գործելու պարագայում վերջիններս կանխում են քաղցկեղային ուռուցքների առաջացումը։ Իսկ երբ դրանք մուտացիայի են ենթարկվում և այլևս չեն գործում կամ թույլ են գործում, կարող են առաջանալ ուռուցքներ։

Ուռուցքը ընկճող Կարևորագույն սպիտակուցներից է ուռուցքային p53 սպիտակուցը, որը կարևոր դեր ունի ԴՆԹ-ի վնասման նկատմաբ բջջի պատասխանի ձևավորման գործում։ p53-ը սկզբում գործում է G$_1$start subscript, 1, end subscript անցակետում (կարգավորելով G$_1$start subscript, 1, end subscript/S անցումային շրջանը), որտեղ այն կանգնեցնում է բջջի կենսափուլի հետագա ընթացքը ի պատասխան ԴՆԹ-ի վնասման և այլ անբարենպաստ պայմանների$^{13}$start superscript, 13, end superscript։

Երբ բջջի ԴՆԹ-ն վնասված է, զգայական սպիտակուցը ակտիվացնում է p53 սպիտակուցին, որը կանգնեցնում է բջջի կենսափուլի ընթացքը G$_1$start subscript, 1, end subscript անցակետում՝ խթանելով բջջի կենսափուլի արգելակիչների արտադրությունը։ Այս կանգնեցումը ժամանակ է շահում ԴՆԹ-ի վերանորոգման համար, որը ևս կախված է p53 սպիտակուցից։ Վերջինիս երկրորդ դերը ԴՆԹ-ն նորոգող ֆերմենտների ակտիվացնելն է։ Եթե վնասվածքը չի կարգավորվում, ապա p53-ը կիրականացնի իր երրորդ՝ վերջին գործառույթը՝ սկսելով ապոպտոզ (բջջի ծրագրավորված մահ) և վնասված ԴՆԹ-ն չի փոխանցվի հետագա սերունդներին։

Քաղցկեղային բջիջներում p53-ը հաճախ բացակայում է, չի գործում կամ էլ ավելի քիչ ակտիվ է քան նորմայում։ Օրինակ՝ շատ քաղցկեղային ուռուցքներ ունեն p53-ի մուտացված ձև, որը այլևս չի կարող ամրանալ ԴՆԹ-ին։ Քանի որ p53-ը գործում է թիրախ բջիջներին միանալով և դրանց տրանսկրիպցիան ակտիվացնելով, ապա դրա մուտացված ձևը, որը չի կարող միանալ ԴՆԹ-ին, չի կարող կատարել իր գործառույթը$^{14}$start superscript, 14, end superscript։

Երբ p53-ը արատավոր է, ապա վնասված ԴՆԹ կրող բջիջը կարող է բաժանվել։ Այս բաժանման արդյունքում առաջացած դուստր բջիջները ամենայն հավանականությամբ կժառանգեն մուտացիաներ մայր բջջի վնասված ԴՆԹ-ի պատճառով։ Սերնդեսերունդ արատավոր p53 պարունակող բջիջները կձգտեն կուտակել մուտացիաներ, որոնց մի մասը կարող է նախաքաղցկեղածնից փոխակերպվել քաղցկեղածնի կամ դեակտիվացնել այլ ուռուցքի ճնշող սպիտակուցների։

p53-ը մարդկանց քաղցկեղներում ամենահաճախ մուտացվող գենն է, և այն քաղցկեղային բջիջները, որոց բջիջներում p53 գենը մուտացված չէ կարող են դեակտիվացնել այն այլ մեխանիզմներով (օրինակ՝ այն սպիտակուցների ակտիվության մեծացում, որոնք հանգեցնում են p53-ի վերամշակմանը)$^{14,15}$start superscript, 14, comma, 15, end superscript։

Քաղցկեղի որոշ ձևեր կապված են վիրուսների հատուկ տեսակների հետ։ Օրինակ՝ մարդու պապիլոմավիրուսի որոշ տեսակներ կարող են հանգեցնել արգանդի վզիկի քաղցկեղի առաջացման։ Այս վիրուսները կոդավորում են E6 կոչվող սպիտակուց, որը ամրանում է p53 սպիտակուցին։ Նշվածներից ո՞րն է բացատրում, թե ինչու պապիլոմավիրուսը կարող է հանգեցնել քաղցկեղի առաջացման։